Amiloidoza sistemica: depunere de proteine anormale in tesuturi

Amiloidul = agregate fibrilare proteice anormale, insolubile, rezistente la degradare, care se depun extracelular si distorsioneaza arhitectura tesuturilor.

Toate fibrile amiloidAmiloidFibrile proteice anormale, insolubile, cu structura beta-pliata, care se depun extracelular in tesuturi. au structura beta-pliata caracteristica, indiferent de proteina precursoare. Aceasta structura le permite sa fie colorate cu Congo redCongo redColorant histologic care leaga structura beta-pliata din amiloid; sub lumina polarizata da birefringenta verde-mar — diagnostic. si sa prezinte birefringenta verde-marBirefringenta verde-marAspect optic specific al amiloidului colorat Congo red, sub lumina polarizata — patognomonic. in lumina polarizata — semn patognomonic.

Boala este multisistemica si nespecifica clinic — pacientii pot fi vazuti de cardiolog, nefrolog, neurolog sau gastroenterolog, fiecare diagnosticand doar componenta proprie. Diagnosticul integrat intarzie adesea cu 2-3 ani.

Incidenta totala: 10-15 cazuri / milion / an pentru amiloidoza AL; ATTR wild-type este probabil mult mai frecventa dar subdiagnosticata (poate explica multe cardiomiopatii cu fractie pastrata la varstnici).

Prevalenta creste cu varsta — ATTR wild-type apare aproape exclusiv peste 65 ani.

Daca este suspectata si confirmata precoce, tratamentele moderne pot stabiliza sau chiar reverse partial disfunctia de organ; daca este diagnosticata tardiv (insuficienta cardiaca avansata), prognosticul este sever.

AMILOIDOZA AL (light chain): cea mai frecventa forma sistemica in tarile dezvoltate. Plasmocite clonale (varianta de mielom multiplu sau discrazie plasmocitara) produc lanturi usoare libere (kappa sau lambda) care formeaza fibrile. Afecteaza cordul, rinichii, nervii periferici, tesuturile moi. Mediana supravietuirii fara tratament: 1-2 ani; cu terapie moderna: 5-10 ani.

AMILOIDOZA ATTR (transtiretina): proteina TTR produsa hepatic devine amiloidogena. Forme — EREDITARA (mutatii TTR — peste 130 cunoscute; transmitere autozomal dominanta; debut 30-60 ani; neuropatie + cardiomiopatie); WILD-TYPE (fosta amiloidoza senila — fara mutatii; varstnici >65 ani; predominent cardiac; barbati >> femei).

AMILOIDOZA AA (serum amyloid A): secundara inflamatiei cronice (poliartrita reumatoida, spondilita anchilozanta, boala Crohn, infectii cronice — TB, osteomielita, bronsiectazii, febra mediteraneana familiala). Predominent renala. Frecventa scade in era biologicelor.

AMILOIDOZA AB2M (beta-2 microglobulin): la pacientii cu dializa cronica >5-10 ani — depuneri osteoarticulare (sindrom tunel carpian, chiste osoase).

AMILOIDOZA LOCALIZATA: depuneri intr-un singur organ (vezica, plamani, piele, laringe), fara afectare sistemica — prognostic excelent, tratament local.

Alte tipuri rare: AApoAI, AApoAII, AFib, ALECT2, AGel — extrem de rare, ereditare.

Simptome generale: oboseala progresiva, scadere ponderala neexplicata, scaderea apetitului.

CARDIAC (foarte frecvent in AL si ATTR): lipsa de aer de efort, ortopnee, edeme membre inferioare, hipotensiune ortostatica (in special in AL), lesinuri, palpitatii, senzatie de lesin. La examinare — semne de insuficienta cardiaca cu fractie de ejectie pastrata.

RENAL (frecvent in AL si AA): proteinurie de rang nefrotic (>3.5 g/24h), edeme, hipoalbuminemie, hipertensiune progresiva, insuficienta renala progresiva.

NEUROLOGIC: neuropatie periferica senzitivomotorie (incepe distal, picioare — arsuri, amorteala, slabiciune); disautonomie (hipotensiune ortostatica, gastropareza, diaree alternand cu constipatie, disfunctie erectila, sudoratie diminuata); sindrom tunel carpian bilateral (semn precoce in ATTR — apare cu ani inainte de cardiomiopatie).

GASTROINTESTINAL: macroglosie (limba marita, indentari laterale de la dinti — patognomonic pentru AL), dificultate la inghitire, malabsorbtie, sangerari, diaree, constipatie.

HEMATOLOGIC: echimoze peripalpebrale (raccoon eyes), petesii, sangerari mucoase (deficit factor X dobandit in AL).

MUSCULOSCHELETIC: pseudohipertrofie musculara (umar — shoulder pad sign), rupturi de tendon (in special biceps), stenoza canal lombar (in ATTR).

CUTANAT: papule cerate, purpura post-traumatica, infiltrare cutanata difuza.

Sindrom tunel carpian bilateral la barbat varstnic, fara cauza ocupationala — poate fi semn de ATTR wild-type; impune evaluare cardiaca.

Insuficienta cardiaca cu fractie de ejectie pastrata + voltaj scazut pe EKG + hipertrofie ventriculara stanga ecocardiografica (paradox EKG-echo) — poate fi semn de amiloidoza cardiaca.

Sindrom nefrotic neexplicat la adult, mai ales fara hipertensiune sau diabet.

Neuropatie senzitivomotorie progresiva + simptome autonomice + istoric familial — poate fi semn de ATTR ereditar.

Macroglosie, echimoze peripalpebrale spontane sau dupa efort minim — semne foarte specifice pentru AL.

Hepatomegalie cu disfunctie hepatica usoara, fara cauza evidenta.

Discrazie plasmocitara cu lanturi usoare libere modificate + disfunctie de organ — investigheaza amiloidoza AL.

Stenoza de canal lombar la varstnic + sindrom tunel carpian — poate fi semn de ATTR.

Pas 1 — screening sange + urina: hemograma, biochimie completa, NT-proBNP / troponina, electroforeza proteine serice si urinare, imunofixare, lanturi libere serice (kappa / lambda + raport), proteinurie / 24h.

Pas 2 — biopsie: PRIMA OPTIUNE — grasime abdominala subcutanata (sensibilitate 70-80%) sau glanda salivara minora (labiala) — invazive minimal. Daca negative si suspiciune mare — biopsie de organ afectat (renal, cardiac, nervos, GI).

Pas 3 — confirmare amiloidAmiloidFibrile proteice anormale, insolubile, cu structura beta-pliata, care se depun extracelular in tesuturi.: COLORARE CONGO REDCongo redColorant histologic care leaga structura beta-pliata din amiloid; sub lumina polarizata da birefringenta verde-mar — diagnostic. — birefringenta verde-marBirefringenta verde-marAspect optic specific al amiloidului colorat Congo red, sub lumina polarizata — patognomonic. in lumina polarizata = pozitiv pentru amiloid (orice tip).

Pas 4 — TIPIZARE (esential pentru tratament): SPECTROMETRIE DE MASA pe tesut microdisectat (laser capture) — gold standard, identifica proteina precursoare. Imunohistochimie — utila dar limitata (poate da rezultate fals pozitive).

Pas 5 — pentru ATTR: SCINTIGRAFIE CARDIACA CU PIROFOSFAT DE TEHNETIU (99mTc-PYP) — capatare cardiaca grad 2-3 = ATTR (specificitate >95% daca discrazia clonala este exclusa). Permite diagnostic ATTR cardiac FARA biopsie cardiaca daca testele clonale sunt negative.

Pas 6 — pentru ATTR ereditar: testare genetica TTR (secventiere — peste 130 mutatii cunoscute).

Pas 7 — pentru AL: biopsie de maduva osoasa (>10% plasmocite clonale), imagistica osoasa (excludere mielom multiplu cu leziuni litice).

Pas 8 — stadializare cardiaca: echocardiografie (hipertrofie >12 mm, sparkling, strain longitudinalStrain longitudinalParametru ecocardiografic care masoara deformarea miocardica; in amiloidoza — strain redus global cu preservare apicala (apical sparing pattern). apical preservat), RMN cardiac (LGE difuz, ECV crescut), NT-proBNP si troponina (scor Mayo).

Pas 9 — extensie sistemica: evaluare renala (proteinurie, creatinina), neurologica (EMG, teste autonomice), hepatica (FA, ecografie).

Principiul: distrugerea clonei plasmocitare care produce lanturile usoare amiloidogene.

Schema standard 2024-2026: DARATUMUMABDaratumumabAnticorp monoclonal anti-CD38 care distruge plasmocitele clonale; coloana terapeutica in amiloidoza AL. + BORTEZOMIB + CICLOFOSFAMIDA + DEXAMETAZONA (Dara-CyBorD / Dara-VCD) — induce raspuns hematologic complet la peste 50% pacienti.

DaratumumabDaratumumabAnticorp monoclonal anti-CD38 care distruge plasmocitele clonale; coloana terapeutica in amiloidoza AL. = anticorp monoclonal anti-CD38 (subcutanat, saptamanal apoi lunar).

Bortezomib = inhibitor proteazom (subcutanat, saptamanal sau bisaptamanal — evita doza intravenoasa pentru a reduce neuropatia).

Ciclofosfamida + dexametazona — chimioterapie clasica.

Durata: 6-9 cicluri (cicluri de 28 zile), apoi mentinere cu daratumumabDaratumumabAnticorp monoclonal anti-CD38 care distruge plasmocitele clonale; coloana terapeutica in amiloidoza AL. pana la 24 luni.

Transplant autolog de celule stem (ASCT): pentru pacienti tineri (<70 ani), stadiu cardiac favorabil — induce remisiuni durabile la peste 50%.

Raspuns evaluat prin scaderea lanturilor usoare libere (dFLC <40 mg/L = raspuns; <10 = remisiune CR) — esential pentru ameliorarea cardiaca / renala.

Sustinere de organ: diuretice (cu prudenta in cardiomiopatie restrictivaCardiomiopatie restrictivaDisfunctie diastolica severa cu pereti ingrosati si fractie de ejectie pastrata; tipica pentru amiloidoza cardiaca. — preload-dependent), inhibitori SGLT2 in IC, beta-blocante MULT cu prudenta sau evitate, IECA / ARB cu prudenta (risc hipotensiune).

Anticoagulare in fibrilatie atriala — risc trombotic crescut (chiar in ritm sinusal — atrii rigide).

Sfat educational, nu tratament medical.

Strategii: stabilizarea tetrametrei TTR (impiedica dezasamblarea in monomeri amiloidogeni), reducerea productiei hepatice de TTR (silencing ARN), eliminarea amiloidului depus (in dezvoltare).

TAFAMIDISTafamidisMedicament oral care stabilizeaza tetramera de transtiretina, impiedicand formarea de amiloid; tratament-standard pentru ATTR cardiomiopatie. (Vyndaqel 61 mg / Vyndamax 80 mg): stabilizator TTR, oral, 1x/zi. Indicat pentru ATTR cardiomiopatie (ereditar sau wild-type). Reduce mortalitatea cu ~30% si spitalizarile cu ~32% (studiu ATTR-ACT).

ACORAMIDIS (Attruby — aprobat FDA 2024): stabilizator TTR de generatia 2, oral. Studiul ATTRibute-CM a aratat beneficiu pe mortalitate si spitalizari fata de placebo.

PATISIRAN (Onpattro): siRNA injectabil intravenos la 3 saptamani — reduce productia hepatica de TTR cu peste 80%. Indicat pentru POLINEUROPATIE ATTR ereditara; util si in cardiomiopatie.

VUTRISIRAN (Amvuttra): siRNA subcutanat la 3 luni — mai comod decat patisiran. Aprobat pentru polineuropatie; in evaluare pentru cardiomiopatie.

INOTERSEN si EPLONTERSEN: oligonucleotide antisens — reduc productia TTR. Inotersen are risc trombocitopenie / glomerulonefrita (monitorizare lunara). Eplontersen — mai sigur, subcutanat lunar.

TRANSPLANT HEPATIC (rar, in era moderna): inca optiune in ATTR ereditar precoce, in special varianta Val30Met cu debut tanar.

Sustinere cardiaca: diuretice de ansa + tiazidic, restrictie sodiu, anticoagulare in fibrilatie atriala, pacemaker / ICD in indicatii specifice.

Sfat educational, nu tratament medical.

AMILOIDOZA AA: controlul agresiv al bolii inflamatorii subiacente — biologice anti-IL-1 / anti-IL-6 / anti-TNF (depind de boala), tratament infectios in cazul cauzelor septice, colchicina in febra mediteraneana familiala.

Reducerea SAA seric <10 mg/L stabilizeaza sau regreseaza depunerile.

Suport renal: IECA / ARB pentru proteinurie, dializa / transplant renal in IRC terminala.

AB2M (dializa): transplant renal (rezolva problema), dializeri cu membrane biocompatibile, eventual interventii pe sindrom tunel carpian.

Amiloidoze localizate: excizie chirurgicala in cele simptomatice (vezica, laringe), supraveghere in cele asimptomatice.

Trialuri active: anticorpi monoclonali anti-amiloidAmiloidFibrile proteice anormale, insolubile, cu structura beta-pliata, care se depun extracelular in tesuturi. (anselamimab, NI006 / coramitug, AT-02) — pentru eliminarea depunerilor existente. Vor schimba major peisajul terapeutic in urmatorii 2-3 ani.

Sfat educational, nu tratament medical.

AL — stadializare Mayo 2012: 4 stadii bazate pe NT-proBNP, troponina si dFLC. Stadiu I — supravietuire mediana >5 ani; stadiu IV — <6 luni netratat. Cu Dara-CyBorD + ASCT, supravietuirea la 5 ani depaseste 80% pentru stadiile I-II.

ATTR — supravietuire mediana 3-5 ani de la diagnostic; cu tafamidisTafamidisMedicament oral care stabilizeaza tetramera de transtiretina, impiedicand formarea de amiloid; tratament-standard pentru ATTR cardiomiopatie. precoce — supravietuire substantial prelungita (mediana >6-8 ani la stadiile NYHA I-II).

AA — depinde de controlul bolii subiacente; cu reducerea SAA <10 — stabilizare; renal — risc IRC terminala in 5-10 ani.

Monitorizare AL: la 1-3 luni in primul an — dFLC, NT-proBNP, ecocardiografie, proteinurie. Apoi anual daca raspuns complet.

Monitorizare ATTR: la 6-12 luni — ecocardiografie cu strain, NT-proBNP, scor NYHA, status neurologic (in polineuropatie — NIS score).

Screening rude in ATTR ereditar: testare genetica + evaluare cardiaca / neurologica anuala dupa 10 ani inainte de varsta de debut a probandului.

Calitatea vietii: scor KCCQ / SF-36; multi pacienti beneficiaza de reabilitare cardiaca adaptata si suport psihologic.

Lipsa de aer severa cu ortopnee, edeme generalizate — decompensare cardiaca acuta.

Lesin sau senzatie de lesin repetata — risc aritmie maligna sau bloc avansat.

Hipotensiune severa simptomatica.

Hemoragie semnificativa (sangerari mucoase, post-procedurale) — deficit factor X dobandit in AL.

Insuficienta renala acuta noua.

Confuzie, alterare a starii de constienta.

Dureri toracice noi — risc ischemic asociat infiltrarii amiloidAmiloidFibrile proteice anormale, insolubile, cu structura beta-pliata, care se depun extracelular in tesuturi..