Granulomatoza cu poliangeita (GPA / Wegener): vasculita ANCA

GPA (Granulomatoza cu Poliangeita)GPA (Granulomatoza cu Poliangeita)Vasculita autoimuna a vaselor mici-medii cu inflamatie granulomatoasa. Denumirea istorica: Wegener. este o BOALA AUTOIMUNA RARA in care sistemul imunitar ataca peretii vaselor mici si medii — VASCULITA. Specific, GPA este caracterizata prin INFLAMATIE GRANULOMATOASA (formare de noduli inflamatori).

DENUMIRE: denumita istoric 'granulomatoza Wegener' dupa medicul german Friedrich Wegener. In 2011, comunitatea medicala a schimbat denumirea in GPA datorita controversele despre rolul lui Wegener in regimul nazist.

MECANISM:

• AUTOANTICORPI c-ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA. (citoplasmatici) — anti-PROTEINAZA 3 (PR3).

• Anticorpii activeaza neutrofilele care ataca endoteliul vaselor.

• Inflamatie + formare GRANULOAME (mase de celule inflamatorii) in tesuturi.

• Necroza vaselor → distrugere organe.

TIPURI:

• GPA GENERALIZATA — afectare multi-organica (cai aeriene superioare + plamani + rinichi).

• GPA LIMITATA — doar cai aeriene superioare (mai rara, mai blanda).

• Granulomatoza eozinofilica cu poliangeita (Churg-Strauss / EGPA) — varianta cu eozinofilie + astm.

• Microscopic Polyangeitis (MPA) — vasculita ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA. fara granuloame.

INCIDENTA: 1-3 cazuri / 100.000 / an. Varsta medie diagnostic 40-65 ani. Egal barbati / femei.

MORTALITATE: ERA pre-tratament — 80% in 1 an. ASTAZI — supravietuire 5 ani peste 80%.

Cauza EXACTA a GPA nu este pe deplin inteleasa, dar contribuie:

FACTORI GENETICI:

• HLA-DPB1*04:01 — alela predispozanta (la populatii europene).

• PRTN3 (gena PR3) — anumite variante.

FACTORI INFECTIOSI:

• Infectii cronice nazale cu Staphylococcus aureus — agraveaza, declanseaza recidive.

• Infectii virale pot fi triggeri.

FACTORI MEDIU:

• Expunere la SILICA (mineri, sablatori).

• Fumat.

• Anumite medicamente (rar — propylthiouracil, levamisole, hidralazina pot induce ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA.).

PATOFIZIOLOGIE:

1. Stimul inflamator → activarea limfocitelor T autoreactive.

2. Limfocite B → productie c-ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA. / anti-PR3.

3. ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA. activeaza neutrofile in vase.

4. Neutrofile elibereaza enzime (proteinaza, mieloperoxidaza) si formeaza NETs (Neutrophil Extracellular Traps).

5. Distrugere endoteliu vase.

6. Granuloame se formeaza in tesuturi (caracteristic GPA).

7. Necroza → leziuni organice.

GPA NU este contagioasa, NU este ereditara in mod direct (predispozitie genetica, dar nu transmitere clasica).

Simptomele variaza enorm — de la forme blande (doar nazale) la forme fulminante multi-organice.

CAI AERIENE SUPERIOARE (90%) — primele simptome:

• SINUZITA CRONICA REFRACTARA — durere, congestie, secretii.

• Rinita CRUSTOASA — formare de cruste in nas, sangerari recurente.

• PERFORATIE SEPT NAZAL — orificiu in septul nazal.

• NAS IN 'SA' (saddle nose)Nas in 'sa' (saddle nose)Colapsul cartilajului nazal datorita necroticei vasculitelor. Semn patognomonic pentru GPA. — colapsul cartilajului nazal — SEMN PATOGNOMONIC.

• Otita medie cronica.

• Hipoacuzie.

• STENOZA SUBGLOTICA — dispnee, stridor.

• Sangerari nazale (epistaxis).

PLAMAN (60-80%):

• NODULI PULMONARI multipli — frecvent excavati (cu cavitate).

• Infiltrate pulmonare.

• HEMOPTIZIE.

• HEMORAGIE ALVEOLARA DIFUZAHemoragie alveolara difuzaSangerare in alveolele pulmonare. Manifestare: hemoptizie + dispnee + infiltrate radiografice. Urgenta. — dispnee severa, hipoxie, infiltrate radiografice.

• Tuse cronica.

• Wheezing.

RINICHI (50-80%):

• GLOMERULONEFRITA RAPID PROGRESIVA — pauci-imuna (fara depozite imune).

• Sediment 'nefritic' — eritrocite dismorfice, cilindri eritrocitari.

• Proteinurie moderata.

• Creatinina cu CRESTERE RAPIDA — saptamani.

• Risc IRC terminala daca netratata.

ALTE MANIFESTARI:

• ARTICULATII: artralgii, artrite migratorii (similar boala serica).

• PIELE: purpura palpabila, ulcere, noduli, livedo.

• OCHI: sclerita, episclerita, scleromalacie, pseudotumor orbitala.

• SNP: MONONEVRITA MULTIPLA — paralizie nervi periferici (frecvent N. peronier).

• SNC (rar): pachimeningita, AVC.

• Inima: pericardita, cardiomiopatie.

• Tract digestiv: dureri abdominale, sangerari (rar).

SIMPTOME CONSTITUTIONALE:

• Febra prelungita.

• Scadere ponderala.

• Oboseala.

• Mialgii.

1. ANAMNEZA + EXAMEN CLINIC:

• Atentie la sinuzita refractara, simptome respiratorii inferioare, simptome renale.

• Examen ORL: cauta cruste, perforatie sept, deformare nas.

• Auscultatie pulmonara, cardiaca.

• Tensiune arteriala.

• Examen neurologic (mononevrita).

• Examen cutanat (purpura).

• Fund de ochi + examen oftalmologic complet.

2. ANALIZE LABORATOR:

• Hemograma — anemie, leucocitoza, trombocitoza.

• VSH, CRP — crescute marcat.

• Functie renala (creatinina) + UROCULTURA + SEDIMENT URINAR.

• Functie hepatica.

• c-ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA. + ANTI-PR3 — INVESTIGATIE CHEIE. Pozitive in 90% forme sistemice.

- p-ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA. + anti-MPO — mai frecvente in MPA / EGPA.

• ANA + complement (excludere lupus).

• Imunoglobuline.

3. IMAGISTICA:

• CT TORACE — noduli excavati, infiltrate, hemoragie.

• CT SINUSURI — opacifiere sinusuri, eroziuni, perforatii.

• RMN orbital — pseudotumora orbitala daca prezenta.

• Eco cord + ECG.

4. BIOPSIE — confirmare definitiva:

• BIOPSIE RENALA (in nefrita) — glomerulonefrita PAUCI-IMUNA cu SEMILUNIGlomerulonefrita pauci-imuna cu semiluniForma de GN caracterizata pe biopsie prin SEMILUNI (proliferare celulara in capsula Bowman) cu putine depozite imune. Tipica vasculitelor ANCA. necrotice.

• BIOPSIE PLAMAN (open / VATS) — vasculita necrotizanta + granuloame.

• BIOPSIE SINUS / NAZALA — frecvent nondiagnostica (cantitate mica tesut).

• BIOPSIE CUTANATA — vasculita leucocitoclastica.

CRITERII DIAGNOSTIC ACR 2022 — punctaj din simptome / investigatii.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL:

• MPA (Microscopic Polyangeitis) — fara granuloame.

• EGPA (Churg-Strauss) — cu eozinofilie + astm.

• Sindrom Goodpasture (anti-MBG).

• Lupus.

• Infectii (tuberculoza, micoze pulmonare).

• Sarcoidoza.

• Limfom.

• Cancer pulmonar.

TRATAMENT — DOUA FAZE:

FAZA INDUCTIE (3-6 LUNI) — pentru atingerea remisiei:

1. GLUCOCORTICOIZI:

• Pulse-uri de METILPREDNISOLON 500-1.000 mg IV/zi x3 zile in forme SEVERE (renala, alveolara, neurologica).

• Apoi PREDNISON ORAL 1 mg/kg/zi (max 60-80 mg) cu reducere progresiva.

• Reducere mai rapida cu avacopan (PEXIVAS trial).

2. AGENT IMUNOSUPRESOR:

• RITUXIMABRituximabAnticorp monoclonal anti-CD20 — depleteaza limfocitele B. Prima linie pentru GPA. (anti-CD20) — PRIMA LINIE:

- 375 mg/m2 IV saptamanal x4 (sau doza fixa 1g x2 la 2 sapt).

- RAVE trial — non-inferior cu ciclofosfamidaCiclofosfamidaImunosupresor citotoxic. Folosit istoric ca prima linie, acum alternativa la rituximab in forme severe., MAI BUN in recadere.

- RITUXVAS trial — similar.

- Avantaje: fara toxicitate gonadala (fertilitate pastrata), risc tumoral mai mic.

• CICLOFOSFAMIDACiclofosfamidaImunosupresor citotoxic. Folosit istoric ca prima linie, acum alternativa la rituximab in forme severe. — alternativa (mai veche dar inca folosita in forme severe):

- IV PULSE 15 mg/kg la 2-3 saptamani (CYCLOPS trial — superior PO).

- Toxicitate: leucopenie, infectii oportuniste, cistita hemoragica (preventie cu MESNA), infertilitate, risc tumora secundara (cancer vezica, leucemii).

- Cumulativ — limite (NU peste 25 g/cumulativ).

3. AVACOPAN (Tavneos)Avacopan (Tavneos)Inhibitor receptor C5a, oral. APROBAT 2021 (ADVOCATE trial). Economisitor de corticosteroizi. — APROBAT 2021 — REVOLUTIE:

• Inhibitor C5a (receptor C5aR1).

• Oral 30 mg x2/zi.

• Adaugat in inductie (cu rituximabRituximabAnticorp monoclonal anti-CD20 — depleteaza limfocitele B. Prima linie pentru GPA./ciclofosfamidaCiclofosfamidaImunosupresor citotoxic. Folosit istoric ca prima linie, acum alternativa la rituximab in forme severe. + steroizi reduce).

• ADVOCATE trial — non-inferior cu prednison standard, dar REDUCE EXPUNEREA LA STEROIZI cu 90%.

• Avantaje: mai putin efecte adverse steroizi (HTA, diabet, osteoporoza, infectii).

• Disponibilitate limitata in Romania.

4. PLASMAFEREZA — pentru CAZURI SEVERE:

• HEMORAGIE ALVEOLARA SEVERA.

• IRA severa cu creatinina foarte crescuta.

• Controversata dupa PEXIVAS trial (2020) — NU mai e recomandata de rutina, dar este utila in cazurile extreme.

EVALUARE RASPUNS:

• Clinic + biologic (VSH, CRP, c-ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA.) la 1, 3, 6 luni.

• Remisie completa: fara activitate clinica + biologica.

• Remisie partiala: ameliorare semnificativa.

Sfat educational, nu tratament medical.

FAZA INTRETINERE (2-4 ANI dupa remisie) — pentru a preveni recaderea:

1. RITUXIMABRituximabAnticorp monoclonal anti-CD20 — depleteaza limfocitele B. Prima linie pentru GPA. la INTERVAL — preferat actual:

• 500 mg IV la 6 luni (sau o data pe an la unele protocoale).

• MAINRITSAN trial — superior fata de azatioprina pentru mentinere remisiei.

• MAINRITSAN-3 — extensia continua eficienta.

2. AZATIOPRINA 2 mg/kg/zi — alternativa:

• Oral zilnic.

• Efecte adverse: leucopenie, hepatotoxicitate.

• Test TPMT inainte (deficit → risc toxicitate).

3. METOTREXAT 20-25 mg/saptamana — pentru forme NON-SEVERE / fara afectare renala:

• Oral sau SC saptamanal.

• Cu acid folic.

PROFILAXIE OBLIGATORIE:

• TMP/SMX (Bactrim, Septrin) — preventie PNEUMOCYSTIS la pacientii pe imunosupresoare + steroizi.

• Calciu + vitamina D — preventie osteoporoza indusa cortizon.

• BIFOSFONATI la pacient pe cortizon prelungit.

• Vaccinari (pneumococic, gripal anual, COVID, hepatita B) — IMPORTANT inainte de tratament. ATENTIE: vaccinurile VII NU se administreaza pe rituximabRituximabAnticorp monoclonal anti-CD20 — depleteaza limfocitele B. Prima linie pentru GPA. / imunosupresoare.

• PEP (post-expunere) pentru infectii oportuniste daca contacte.

MONITORIZARE:

• c-ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA. + anti-PR3 — la 3-6 luni. Cresterea anuntata frecvent recaderea cu cateva luni.

• Hemograma + functie hepatica + renala lunar in primele 3 luni.

• Densitate osoasa (DEXA) anual.

• Tensiune arteriala, glicemie, profil lipidic (efecte steroizi).

• Cancer secundar — surveillance.

RECADERE — FRECVENTA (40-60%):

• Frecvent la reducerea / oprirea imunosupresoarelor.

• Tratament: re-inducerea cu rituximabRituximabAnticorp monoclonal anti-CD20 — depleteaza limfocitele B. Prima linie pentru GPA. + steroizi.

• c-ANCAANCAAnti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies. c-ANCA (citoplasmatic) — anti-PR3, asociat GPA. p-ANCA (perinuclear) — anti-MPO, asociat MPA / EGPA. in crestere → tratament preemptiv discutabil.

Sfat educational, nu tratament medical.

PROGNOSTIC:

• Pre-tratament: mortalitate 80% la 1 an.

• Astazi: supravietuire 5 ani peste 80-90% in forme tratate prompt.

• Recaderi frecvente (40-60%) — boala cronica cu monitorizare pe viata.

FACTORI DE PROGNOSTIC PROST:

• IRA severa la diagnostic.

• Hemoragie alveolara extinsa.

• Implicare SNC.

• Cardiomiopatie.

• Varsta avansata.

SECHELE PE TERMEN LUNG:

• Insuficienta renala cronica (IRC) — necesar dializa la 20%.

• Transplant renal — posibil, cu risc recidiva grafte.

• Stenoza subglotica — necesar interventii dilatare repetate, eventual traheostomie.

• Deformari nas, perforatie sept.

• Surzitate.

• Pierdere vedere.

• Neuropatie persistenta.

• Cardiomiopatie cronica.

• Cancer secundar (post-ciclofosfamidaCiclofosfamidaImunosupresor citotoxic. Folosit istoric ca prima linie, acum alternativa la rituximab in forme severe. cumulativa): vezica, leucemii, limfoame.

• Infertilitate (post-ciclofosfamidaCiclofosfamidaImunosupresor citotoxic. Folosit istoric ca prima linie, acum alternativa la rituximab in forme severe.).

URMARIRE MULTIDISCIPLINARA:

• Reumatolog (principal).

• Nefrolog (daca implicare renala).

• Pneumolog (daca implicare pulmonara).

• ORL (cai aeriene superioare).

• Oftalmolog.

• Suport psihologic — boala cronica grava.

URGENT (in 1-2 saptamani):

• Sinuzita cronica refractara la antibiotice (peste 6 saptamani).

• Sangerari nazale recurente.

• Hemoptizie (sange in expectoratie).

• Edem fata + extremitati + urina inchisa.

• Modificari urinare (sange, spuma — proteinurie).

• Tuse persistenta + scadere ponderala.

• Artralgii migratorii + simptome sistemice.

• Mononevrita (paralizie deget mare / picior).

EMERGENT (UPU / 112):

• Hemoptizie masiva.

• Dispnee severa + hipoxie.

• IRA cu oligurie.

• Pierdere brusca vedere.

• Convulsii / deficit neurologic.

POST-DIAGNOSTIC:

• Febra peste 38°C pe imunosupresoare (risc infectii oportuniste).

• Sangerari neexplicate.

• Recaderea simptomelor.