Acromegalia: chirurgie transsfenoidala, analogi somatostatina si pegvisomant

AcromegaliaAcromegaliaBoala cronica cu secretie excesiva de GH la adult, cauzata frecvent de adenom hipofizar somatotrof. este o boala endocrina cronica rara, caracterizata prin secretia excesiva si neregulata de HORMON DE CRESTERE (Growth Hormone, GH, somatotrop) de la adenohipofiza.

GH stimuleaza ficatul sa produca IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1), care mediaza majoritatea efectelor sistemice ale bolii — cresterea oaselor, cartilajelor, organelor si efecte metabolice.

EPIDEMIOLOGIE:

• Incidenta: 3-4 cazuri noi/milion/an.

• Prevalenta: 60-130/milion.

• Distributie egala intre sexe.

• Varsta tipica la diagnostic: 40-50 ani.

• Diagnostic intarziat: median 7-10 ani de la debut.

CAUZA — 95% adenom hipofizar somatotrofAdenom hipofizar somatotrofTumora benigna a celulelor somatotrofe care secreta GH in exces — cauza in 95% cazuri de acromegalie.:

• Macroadenom (peste 1 cm) — 70-80%.

• Microadenom (sub 1 cm) — 20-30%.

• Frecvent invadeaza sinusul cavernos lateral.

• Origine: celulele somatotrofe din lobul anterior al hipofizei.

CAUZE RARE:

• Secretie ectopica de GH-RH (Growth Hormone Releasing Hormone) — din tumori carcinoide pulmonare, pancreatice.

• Secretie ectopica de GH din tumori pancreatice (foarte rar).

• Mutatii genetice in MEN1, McCune-Albright, complex Carney, AIP (familial isolated pituitary adenoma).

GIGANTISMUL:

• Aceeasi patologie la copii / adolescenti cu placile de crestere deschise.

• Inaltime extrem de mare (peste 2 m frecvent).

• Cazuri istorice celebre: Robert Wadlow (2.72 m), Andre the Giant.

Manifestarile acromegaliei sunt insidiosae — schimbarile apar lent pe parcursul anilor, frecvent observate de cei din jur dupa fotografii vechi.

MODIFICARI MORFOLOGICE (acromegale):

• Cresterea PALMELOR si PICIOARELOR — schimbarea marimii inelelor, manusilor, pantofilor.

• Modificari faciale:

- Proeminenta arcadelor frontale.

- Prognatism (proeminenta mandibulei) → modificarea ocluziei dentare.

- Ingrosarea nasului, urechilor, buzelor.

- Marirea limbii (macroglossie).

- Vocea ingroasata.

• Cresterea bombarii toracelui.

• Hiperhidroza (transpiratie excesiva).

• Pielea ingrosata, oleoasa.

• Cresterea dimensiunilor unghiilor, parului.

SIMPTOME ARTICULARE SI MUSCULOSCHELETALE:

• ARTRALGII CRONICE — frecvent in genunchi, sold, umar.

• Osteoartroza precoce.

• Sindromul tunelului carpian — amorteli palmare.

• Sindromul tunelului tarsian.

• Slabiciune musculara proximala.

COMPLICATII METABOLICE:

• Rezistenta la insulina — peste 50%.

• Diabet zaharat tip 2 — 20-30%.

• Dislipidemie.

COMPLICATII CARDIOVASCULARE — cauza principala de mortalitate:

• HTA — 40%.

• CARDIOMIOPATIE ACROMEGALICA (hipertrofie biventriculara, disfunctie diastolica, apoi sistolica).

• Aritmii.

• Cardiopatie ischemica.

• Insuficienta cardiaca.

COMPLICATII RESPIRATORII:

• APNEE IN SOMN OBSTRUCTIVA — peste 60% (prin macroglossie + ingrosare tesuturi moi faringiene).

• Voce nazonata.

COMPLICATII NEUROLOGICE/OFTALMOLOGICE (prin compresie tumorala):

• Durere de cap severa.

• Hemianopsie bitemporala (compresie chiasma optica) — daca macroadenom suprasenelar.

• Paralizie de nervi cranieni (III, IV, VI) — daca extensie laterala in sinusul cavernos.

ALTE COMPLICATII:

• Risc crescut de cancer colorectal — colonoscopie de surveillance.

• Risc crescut de polipi colonici.

• Galactoree (daca co-secretie prolactina).

• HipopituitarismHipopituitarismDeficit al uneia sau mai multor axe hipofizare — complicatie chirurgicala / radioterapica. si hipogonadism (daca distrugere hipofiza normala) — amenoree, infertilitate, disfunctie sexuala.

• Diabet insipid (rar).

• Cresterea fluxului sangvin renal — hipercalciurie, calculi renali.

• Visceromegalie (cardiomegalie, hepatomegalie, splenomegalie, tiromegalie, prostatomegalie).

Diagnosticul acromegaliei se bazeaza pe demonstrarea secretiei autonome de GH si confirmarea adenomului hipofizar prin imagistica.

EVALUARE BIOCHIMICA — TESTE INITIALE:

• IGF-1 (Somatomedina C)IGF-1 (Somatomedina C)Insulin-like Growth Factor 1 — mediator hepatic al efectelor sistemice ale GH; marker biochimic principal pentru monitorizare. — TESTUL DE SCREENING:

- Reflectat al GH integrat pe 24h.

- Trebuie corelat cu varsta (referinte de varsta).

- Crescut peste 1.5-2x norma — sugestiv.

• GH RANDOM — putin util singur (secretie pulsatila).

TEST CONFIRMARE — OGTT (Oral Glucose Tolerance Test):

• Administrare 75 g glucoza orala.

• Masurarea GH la 0, 30, 60, 90, 120 minute.

• Normal: GH se supreseaza sub 1.0 µg/L (sau sub 0.4 µg/L cu metode ultrasensitive).

• In acromegalie: GH NU se supreseaza sub 1.0 µg/L — diagnostic confirmat.

EVALUARE HIPOFIZARA COMPLETA — pentru a evalua si alte axe:

• Prolactina (co-secretie posibila in 30%).

• TSH, FT4 — hipotiroidism central?

• ACTH, cortisol bazal + dupa ACTH — insuficienta corticosuprarenala?

• LH, FSH, estradiol (femei), testosteron (barbati) — hipogonadism?

• Diabet insipid: osmolaritate plasmatica, urinara.

IMAGISTICA HIPOFIZARA:

• RMN HIPOFIZAR cu contrast (gadolinium) — STANDARD:

- Identifica adenomul (micro/macroadenom).

- Evalueaza compresia chiasmei optice.

- Detecteaza invadarea sinusului cavernos.

• CT — alternativa cand RMN contraindicat.

EVALUARE COMPLICATII:

• Camp vizual (perimetrie Goldmann sau computerizata) — daca macroadenom.

• ECG + ecocardiografie.

• Polisomnografie — pentru apnee in somn.

• Colonoscopie — la diagnostic si la 5-10 ani (mai des daca polipi descoperiti).

• DEXA — osteoporoza.

• Glicemie, HbA1c, profil lipidic.

• Functie renala.

EVALUARE GENETICA:

• MEN1, McCune-Albright, complex Carney — la pacienti tineri / istorie familiala.

• AIP (Aryl hydrocarbon receptor Interacting Protein) — familial isolated pituitary adenoma.

Chirurgia transsfenoidalaChirurgia transsfenoidalaTehnica chirurgicala de abord al hipofizei prin sinusul sfenoidal — endoscopica sau microscopica. este prima linie de tratament la majoritatea pacientilor cu acromegalie — singura tehnica cu potential curativ direct.

INDICATII:

• Toate cazurile cu microadenom (sub 1 cm).

• Macroadenoame rezecabile.

• Compresie chiasma optica.

• Esec terapie medicala.

TEHNICA:

• ABORDARE TRANSSFENOIDALA endoscopica (preferata) sau microscopica.

• Via nas → sinusul sfenoidal → fundul seii turcesti.

• Rezectia adenomului cu prezervarea hipofizei normale.

• Centre specializate de neurochirurgie endocrina.

REZULTATE:

• Microadenoame: vindecare 70-90%.

• Macroadenoame fara invazie cavernoasa: 40-60%.

• Macroadenoame cu invazie cavernoasa: 10-30%.

• Mortalitate sub 1% in centre experte.

COMPLICATII POSIBILE:

• Insuficienta hipofizara (panhipopituitarism) — pana la 5-10%.

• Diabet insipid temporar / permanent.

• Sangerare (rar).

• Fistula LCR (5-15%) — necesita reparare.

• Sinuzita.

• Meningita (rar).

DEFINITIA VINDECARII POST-CHIRURGIE:

• IGF-1 in limite normale pentru varsta.

• GH random sub 1.0 µg/L (sau sub 0.4 cu metode ultrasensitive).

• OGTT cu nadir GH sub 1.0 µg/L.

EVALUARE POST-CHIRURGIE:

• Lab. dimineata zilei 1-3 — pentru GH bazal.

• IGF-1 la 12 saptamani (modifica lent).

• RMN la 3-6 luni post-op.

• Evaluare hipofizara completa.

Sfat educational, nu tratament medical.

Tratamentul medical este indicat in:

• Cazurile in care chirurgia esueaza sa obtina vindecarea.

• Pacienti cu macroadenoame invazive nerezecabile complet.

• Pacienti care refuza chirurgia sau cu contraindicatii.

• Pre-operator pentru reducerea dimensiunilor tumorale.

1. ANALOGI DE SOMATOSTATINA — prima linie medicala:

• OCTREOTID LAR (Sandostatin LAR) IM lunar 10-30 mg.

• LANREOTID DEPOT (Somatuline Autogel) SC profund lunar 60-120 mg.

• Mecanism: leaga receptori somatostatina (SSTR2/SSTR5), inhiba secretia GH.

• Rate de control biochimic (IGF-1 normalizat): 40-50%.

• Reducere dimensiuni tumorale: 20-50%.

• Efecte adverse:

- Calculi biliari (frecventi).

- Steatoree, diaree.

- Distensie abdominala.

- Hiperglicemie.

- Bradicardie.

- Durere locala la injectie.

2. PASIREOTIDPasireotidAnalog somatostatina multireceptor (SSTR1, 2, 3, 5) — pentru cazuri rezistente la octreotid/lanreotid. LAR (Signifor LAR) IM lunar 40-60 mg:

• Analog multireceptor (SSTR1, 2, 3, 5).

• Pentru cazuri rezistente la octreotid/lanreotid.

• Rate de control superioare in cazurile resistente.

• Efecte adverse semnificative:

- Hiperglicemie/diabet — frecvent (efect pe SSTR5 in celulele beta).

- Calculi biliari.

- Alungire interval QT.

3. PEGVISOMANT (Somavert)Pegvisomant (Somavert)Antagonist al receptorului GH — blocheaza efectele GH la nivelul tesuturilor; normalizeaza IGF-1. SC zilnic 10-30 mg:

• ANTAGONIST AL RECEPTORULUI GH — blocheaza efectul GH la nivelul tesuturilor periferice.

• Mecanism unic — nu actioneaza pe hipofiza, ci pe receptorul GH.

• IGF-1 se normalizeaza la 60-90%.

• GH ramane crescut (nu poate fi folosit pentru monitorizare — doar IGF-1).

• Indicat in: rezistenti la analogi somatostatina, in combinatie.

• Efecte adverse:

- Lipodistrofie la locul injectiei.

- Cresterea transaminazelor (necesita monitorizare hepatica).

- Hipoglicemie (foarte rar).

- Pacient poate avea crestere dimensiuni tumora (rar) — RMN periodic.

4. CABERGOLINACabergolinaAgonist dopamin — eficace in 10-20% acromegalii, mai ales daca co-secretie prolactina. (agonist dopamin):

• Eficacitate 10-20%.

• Mai eficient daca co-secretie prolactina.

• Doza: 0.5-3 mg/saptamana PO.

• Atentie: fibroza valvulara cardiaca la doze inalte.

5. COMBINATII:

• Analog somatostatinaAnalog somatostatinaMedicament care leaga receptori somatostatina (SSTR2) si inhiba secretia GH — octreotid, lanreotid, pasireotid. + pegvisomant — pentru cazuri rezistente.

• Analog + cabergolinaCabergolinaAgonist dopamin — eficace in 10-20% acromegalii, mai ales daca co-secretie prolactina..

Sfat educational, nu tratament medical.

Radioterapia este indicata in cazurile in care chirurgia + tratamentul medical nu reusesc sa controleze boala.

TIPURI:

• RADIOCHIRURGIE STEREOTACTICA (Gamma KnifeGamma KnifeTehnica de radiochirurgie stereotactica — radiatii concentrate pe tinta tumorala intr-o singura sedinta., CyberKnife):

- O singura sedinta de doza inalta.

- Pentru tumori sub 3 cm, departe de chiasma optica (peste 5 mm).

• RADIOTERAPIE STEREOTACTICA FRACTIONATA:

- Mai multe sedinte cu doza redusa.

- Pentru tumori mai mari sau aproape de chiasma.

• RADIOTERAPIE CONVENTIONALA — abandonata din cauza efectelor adverse.

EFICACITATE:

• Reducere lenta IGF-1 si GH peste 5-10 ani.

• 30-60% control biochimic la 10 ani.

• Tratament medical continuat pana cand IGF-1 se normalizeaza.

EFECTE ADVERSE:

• HIPOPITUITARISMHipopituitarismDeficit al uneia sau mai multor axe hipofizare — complicatie chirurgicala / radioterapica. progresiv — pana la 50-70% la 10 ani (cauza principala).

• Risc tumori secundare radiationale (rar).

• Neuropatie optica (foarte rar daca chiasma este protejata).

• Necroza cerebrala (foarte rar).

MONITORIZARE POST-RADIOTERAPIE:

• IGF-1 anual.

• Evaluare hipofizara completa anual.

• RMN periodic.

Comorbiditatile acromegaliei sunt cauza principala de mortalitate — tratamentul lor adecvat este esential.

HTA:

• Antihipertensive (IECA, beta-blocante, blocante calciu).

• Tinta: sub 140/90 mmHg.

DIABETUL ZAHARAT:

• Dieta + metformina prima linie.

• Insulina daca necesar.

• Atentie: pasireotidPasireotidAnalog somatostatina multireceptor (SSTR1, 2, 3, 5) — pentru cazuri rezistente la octreotid/lanreotid. poate agrava diabetul.

BOALA CARDIACA:

• Ecocardiografie anual.

• Tratament insuficienta cardiaca clasic.

• Cardiomiopatia se amelioreaza dupa tratamentul tumoral.

APNEE IN SOMN:

• Polisomnografie.

• CPAP.

• Se amelioreaza dupa tratament.

ARTROPATIA:

• Antialgice, fizioterapie.

• Inlocuire articulara la cazuri avansate.

• Modificarile osoase nu sunt reversibile post-tratament.

RISC CANCER COLORECTAL:

• COLONOSCOPIE la diagnostic si la 5-10 ani.

• Mai des daca polipi gasiti.

OSTEOPOROZA:

• DEXA periodic.

• Bifosfonati daca confirmata.

HIPOGONADISM:

• Substitutie testosteron / estrogeni-progestin daca necesar.

TIROIDA:

• Hipotiroidism central — substitutie cu levotiroxina.

• Atentie: noduli tiroidieni mai frecventi.

Monitorizarea acromegaliei este o sarcina pe termen lung — pacientii necesita urmarire continua.

MONITORIZARE BIOCHIMICA:

• IGF-1 la 3-6 luni in fazele initiale, apoi la 6-12 luni.

• GH random.

• OGTT cu GHOGTT cu GHTest de supresie a GH cu glucoza orala — in acromegalie GH NU se supreseaza sub 1.0 µg/L. — pentru re-evaluarea periodica.

MONITORIZARE IMAGISTICA:

• RMN hipofizar — la 6-12 luni primii ani, apoi anual sau bianual.

MONITORIZARE COMORBIDITATI:

• Tensiune arteriala — la fiecare vizita.

• Glicemie, HbA1c — la 3-6 luni.

• Ecocardiografie — anual.

• Polisomnografie — initial, repetare daca simptome.

• Colonoscopie — la 5-10 ani.

• DEXA — la 2-3 ani.

OBIECTIV TERAPEUTIC:

• IGF-1 in limite normale pentru varsta.

• GH random sub 1.0 µg/L (sau 0.4 cu metode ultrasensitive).

• Control simptome.

PROGNOSTIC:

• AcromegaliaAcromegaliaBoala cronica cu secretie excesiva de GH la adult, cauzata frecvent de adenom hipofizar somatotrof. netratata — mortalitate de 2-3x normalizata (cauze cardiovasculare, respiratorii, oncologice).

• ACROMEGALIAAcromegaliaBoala cronica cu secretie excesiva de GH la adult, cauzata frecvent de adenom hipofizar somatotrof. CONTROLATA (IGF-1 normal, GH sub 1.0) — mortalitate NORMALA.

• Modificarile osoase si organomegalia nu sunt complet reversibile, dar progresia se opreste.

• Cardiomiopatia se poate ameliora.

• Sindromul tunelului carpian si artropatia frecvent persista.